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星空体育(StarSports)官方网站 类器官大揭秘—肺类器官（1）
本期启动，小恒将为全球先容肺部的类器官。肺类器官唐突在体外模拟东谈主体肺部的复杂结构与功能，是比年生物医学领域的进犯进展。联贯肺的基本组成和区域特异性干细胞，是构建和用好这类模子的要津。本文将总结下肺部的主要结构与细胞类型，并整理六类肺相干类器官的着手、特色与应用。
图1 肺类器官[1]
1. 肺部简介
1.1 主要结构与功能
肺的中枢功能是驱散空气与血液之间的高效气体交换。为了完成这一任务，肺领有复杂的三维分支管状结构，主要分为两个功能区：传导气谈和呼吸区。
（1）传导气谈：包括气管、支气管（有软骨撑执）和细支气管（无软骨撑执）。其上皮主要由基底细胞、分泌细胞（棒状细胞和杯状细胞）、纤毛细胞以及少许神经内分泌细胞和tuft细胞组成。传导气谈的主要作用是湿润吸入的空气，通过黏液-纤毛破除系统拿获并列出病原体和颗粒物，同期进展一定的先天免疫功能。
张开剩余88%（2）呼吸区：主要指肺泡，是气体交换的最终场合。肺泡上皮由两种细胞组成：I型肺泡上皮细胞（AT1），极扁平，隐匿约95%的肺泡名义积，崇拜氧气和二氧化碳的交换；II型肺泡上皮细胞（AT2），呈立方状，分泌名义活性物资以裁汰肺泡名义张力，同期在挫伤后可自我更新并分化为AT1细胞，因此被视为肺泡的干细胞。
1.2 与肺类器官酿成相干的细胞类型
当今可用于设立肺相干类器官、具有干性的细胞类型主要有以下几种：
（1）基底细胞：主要散播于近端气谈的基底层，在东谈主类肺中可延长至小支气管。它们是气谈最主要的干细胞，唐突自我更新，并分化为纤毛细胞和分泌细胞（如杯状细胞和棒状细胞），在气谈上皮挫伤建造中起中枢作用。
（2）棒状细胞：位于细支气管区域，普通现象下可自我更新并分化为纤毛细胞，督察细支气管上皮的稳态。此外，棒状细胞具有较强的可塑性，在特定挫伤条款下还能转分化为肺泡上皮细胞或基底细胞。
（3）AT2细胞：是肺泡区域的要津干细胞。它们既能自我更新以督察本身群体，又能在肺泡受损时辰化为AT1细胞，从而规复气体交换功能。
（4）细支气管肺泡干细胞（BASCs）：专指位于细支气管-肺泡交壤处的一类双潜颖慧细胞。它们同期具备气谈和肺泡的分化智商，可向棒状细胞、纤毛细胞以及AT2细胞等地点分化，在交壤区的挫伤建造中进展独到作用。
（5）谱系阴性上皮祖细胞（LNEPs）：存在于远端细支气管。在严重肺挫伤（如病毒感染）时，它们被激活，可分化为AT2细胞和AT1细胞以促进再生，也可转分化为基底样细胞以快速重建上皮樊篱，其分化地点受局部微环境信号的调控。
图2 呼吸系统细胞组成[2]
2. 肺相干类器官
开云体育官方网站 - KAIYUN2.1 肺类器官简史[1]
对于肺类器官相干的不绝始于1987年，Zimmermann专揽小鼠胎肺细胞在气液界面培养酿成肺泡样结构。2009年，Rock等设立了基于Matrigel的3D培养体系，使基底细胞自我更新并分化为含KRT14+和KRT8+细胞的“克隆球”。2010年，Franzdottir等通过东谈主支气管上皮细胞系与内皮细胞共培养获取分支性细支气管肺泡样结构。2013年，Barkauskas等发现AT2细胞可酿成含AT1细胞和AT2细胞的“肺泡球”。尔后，不绝告捷从成体干细胞（ASC）和多颖慧细胞（PSC）中设立肺类器官，它们具备自我更新、多细胞类型组成及再生潜能，并已用于构建普通和疾病着手的肺类器官。
图3 肺类器官发展简史[1]
2.2 肺类器官分类[1， 3， 4]
凭证着手的干细胞类型不同，肺类器官主要可分为以下几类：
图4 成东谈主和小鼠肺干细胞着手类器官[4]
（1）气谈基底细胞着手的类器官
该类器官着手于气谈的基底细胞，后者抒发p63、KRT5、NGFR等标志物。在Matrigel的3D培养体系中，基底细胞可自我组织酿成球状结构，星空体育(StarSports)官网外层为基底细胞，内层分化为纤毛细胞和分泌细胞（如杯状细胞）。东谈主源基底细胞类器官可与东谈主肺成纤维细胞（MRC5）共培养，以升迁类器官的酿成后果。该类器官主要用于不绝气谈上皮挫伤建造、杯状细胞化生（与哮喘、慢阻肺相干），并已告捷用于高通量药物筛选。
（2）气谈分泌细胞着手的类器官
该类器官主要由棒状细胞（抒发Scgb1a1）或BASCs（Scgb1a1与Sftpc双阳性）构建。由于分泌细胞在3D培养中依赖间充质细胞提供的微环境信号，频频与PDGFRα+肺成纤维细胞、LGR6+间充质细胞或肺内皮细胞共培养。凭证支执细胞的类型和着手位置，可酿成三种面目互异的克隆：支气管型（以纤毛和棒状细胞为主）、肺泡型（以AT2/AT1为主）和搀杂型（兼具气谈与肺泡特征）。该类器官是不绝细支气管-肺泡交壤区挫伤建造、细胞谱系可塑性及区域特异性再生的理念念模子。
（3）AT2细胞着手的类器官
着手于抒发Sftpc、HTII-280的AT2细胞，它是肺泡再生的内在干细胞，但它们在体外需要与支执细胞（如PDGFRα+肺成纤维细胞或MRC5）共培养能力酿成融会的“肺泡球”。在Matrigel中培养约14天后，酿成外层为AT2细胞、内层为AT1细胞的极向结构。该类器官可用于不绝AT2细胞的自我更新与向AT1细胞的分化、AT2细胞与间充质细胞的相互作用，以及肺泡挫伤建造。在疾病建模方面，肺泡球已被世俗用于特发性肺纤维化和SARS-CoV-2感染不绝。
（4）LNEPs着手的类器官
LNEPs是是一类存在于远端细支气管的颐养细胞，表型为p63+Krt5-、SOX2+、ITGB4+，而老例谱系标志物为阴性，如Scgb1a1、Sftpc、Foxj1。在严重肺挫伤（如H1N1流感或博来霉素挫伤）后，LNEPs被速即激活。在体外，与PDGFRα+成纤维细胞共培养时，通过Wnt/β-catenin信号激活可促使其向肺泡上皮（AT2/AT1）分化，驱散功能性再生；而缺氧条款下HIF1α活化则驱动其向Krt5+基底样细胞分化，固然能快速重建上皮樊篱，但难以规复气体交换功能。该类器官为理会严重肺挫伤后的荒谬再渴望制提供了进犯不绝用具。
（5）hPSCs着手的类器官
hPSCs包括胚胎干细胞（ESCs）和率领多颖慧细胞（iPSCs）。通过模拟肺胚胎发育的要津信号通路，可分阶段获取肺类器官。基本设施包括：率领酿成定型内胚层 → 前肠内胚层 → 腹侧前肠内胚层（VAFE）。随后将VAFE球体包埋于Matrigel，并在FGF10、WNT振奋剂、BMP扼制剂等因子作用下，可酿成同期包含近端气谈（基底细胞、纤毛细胞）和远端肺泡样结构（未熏陶AT2细胞）的多肺叶结构，称为“东谈主肺类器官”。转录组分析清晰，这些类器官接近胎儿肺组织而非成东谈主肺。若移植至免疫劣势小鼠体内，可进一步升迁熏陶度。该类器官已用于模拟Hermansky-Pudlak详尽征相干肺纤维化、RSV感染及SARS-CoV-2感染不绝。
（6）肺癌类器官
着手于肺癌患者的手术切除标本、活检组织或胸腔积液中的肿瘤细胞，涵盖非小细胞肺癌（腺癌、鳞癌）和小细胞肺癌等主要亚型。肺癌类器官的培养体系与普通气谈类器官同样，但为了扼制普通气谈上皮的过度滋长，常需添加Nutlin-3a（破除TP53野生型细胞）或继承非凡分选设施。该类器官高度保留原发肿瘤的组织学结构、遗传突变谱（如EGFR、KRAS、BRCA2等）以及PD-L1抒发模式，况且药物响应与患者临床疗效具有细致相干性。当今已设立多个肺癌类器官生物样本库，用于抗癌药物高通量筛选、靶向药物敏锐性瞻望和免疫治愈不绝。通过CRISPR/Cas9对普通肺类器官进行徐徐基因剪辑，还可构建从普通到恶变的路线性肺癌模子，用于不绝肿瘤肇端和改革机制。
肺类器官除了肿瘤方面的不绝，也被世俗应用于模拟多种肺部疾病，包括囊性纤维化、特发性肺纤维化、慢性搅扰性肺病与哮喘、以及呼吸谈病毒感染等，为肺相干疾病的机制探索与改日肺再生和基因治愈提供了进犯用具。
以上就是对肺部、肺类器官过甚分类的先容，但愿能匡助全球初步了解肺类器官，接下来小恒将对每种类型的类器官张开先容，下期是气谈基底细胞着手的类器官，接待全球执续心情小恒学术~
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参考文件
[1]. Chen， J. and F. Na. Organoid technology and applications in lung diseases: Models， mechanism research and therapy opportunities. Front Bioeng Biotechnol， 2022， 10(1066869.
[2]. Kuhl， L.， P. Graichen， N. von Daacke， et al. Human Lung Organoids-A Novel Experimental and Precision Medicine Approach. Cells， 2023， 12(16):
[3]. Barkauskas， C.E.， M.I. Chung， B. Fioret， et al. Lung organoids: current uses and future promise. Development， 2017， 144(6): 986-997.
[4]. Lu星空体育(StarSports)官方网站， T.， Y. Cao， P. Zhao， et al. Organoid: a powerful tool to study lung regeneration and disease. Cell Regen， 2021， 10(1): 21.
发布于：湖南省
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